Résumé

Le travail exposé dans le cadre de cette thèse a permis de découvrir un nouveau membre génétiquement distinct de dystrophie musculaire des ceintures chez une large famille consanguine tunisienne. Cette entité a été localisé sur le chromosome 19q13.3 et on a nommé : LGMD 2I. Une approche de clonage positionnel et de gènes candidats a permis de détecter une mutation homozygote pour cette maladie dans le gène qui code pour l’FKRP (Fukutin-Related Protein). Une réduction sélective de l’a-dystroglycan est notée.

Cette thèse comporte trois parties :

• Une partie introductive qui résume les données générales concernant les différentes formes de dystrophies musculaires sur les plans cliniques, génétiques et biochimiques ainsi que les techniques moléculaires de localisation et d’identification des gènes.
   
• Une deuxième partie qui comporte les résultats de l’analyse de liaison génétique et l'identification par clonage positionnel du gène responsable de cette forme de dystrophie musculaire.
   
• Une troisième partie consacrée à la discussion et dans laquelle seront exposées les perspectives de recherche ouvertes par l’identification de ce nouveau gène.

Des études supplémentaires sur la fonction du gène FKRP nous éclairerons davantage sur les causes moléculaires et les processus biologiques et physiopathologiques qui causent cette dystrophie musculaire.

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Abstract

This thesis exposes the discovery of a new genetically distinct member of limb-girdle muscular dystrophy within a large consanguineous Tunisian family, which we named LGMD 2I. We localized this form of LGMD on chromosome 19q13.3. A positional cloning approach detected one new homozygous mutation for this disease on the gene encoding for the FKRP (Fukutin-Related Protein). A selective reduction of the a-dystroglycan is associated with this disease. 

The findings are divided into three parts:

- An introductory part summarizes general clinical, genetic and biochemical data on the different forms of muscular dystrophy, as well as molecular techniques for localization and identification of genes responsible for the diseases.

- The second part reports on the results of genetic linkage analysis and the identification by positional cloning of the responsible gene for this form of muscular dystrophy.

- The third part is a discussion of research perspectives concerning the identification of this new gene.

Further studies on the function of the FKRP gene will aim to clarify the molecular basis, biological course and physiopathology behind muscular dystrophy.